Деятельность Леонардо в первое десятилетие XVI века была столь же разнообразна, как и в другие периоды его жизни. Несмотря на увлечение математикой, он продолжал заниматься живописью. В это время было создано полотно «Мадонна с Младенцем и святой Анной», и около 1504 года Леонардо начал работу над своей знаменитой картиной «Мона Лиза», портретом жены флорентийского купца. Этот портрет (он находится в Лувре) является дальнейшей разработкой типа, появившегося у Леонардо ранее: модель изображена по пояс, в лёгком повороте, лицо обращено к зрителю, сложенные руки ограничивают композицию снизу.
Одухотворённые руки Моны Лизы так же прекрасны, как лёгкая улыбка на её лице и первобытный скалистый пейзаж в туманной дали. Джоконда известна как образ загадочной, даже роковой женщины, однако эта интерпретация принадлежит XIX веку. Более вероятно, что для Леонардо эта картина была наиболее сложным и удачным упражнением в использовании сфумато, а фон картины — результат его исследований в области геологии. Вне зависимости от того, был ли сюжет светским или религиозным, пейзаж, обнажающий «кости земли», постоянно встречается в творчестве Леонардо.
«Мона Лиза» создавалась в то время, когда Леонардо был до такой степени поглощён изучением строения женского организма, анатомией и проблемами, связанными с деторождением, что разделить его художественные и научные интересы практически невозможно. В эти годы он зарисовал человеческий эмбрион в матке и создал последнюю из нескольких версий картины «Леда» на сюжет античного мифа о рождении Кастора и Поллукса от соединения смертной девушки Леды и Зевса, принявшего образ лебедя. Леонардо занимался сравнительной анатомией и интересовался аналогиями между всеми органическими формами.
Из всех наук Леонардо более всего интересовали анатомия и военное дело. Почти для всех своих покровителей он создавал проекты оборонительных сооружений, которые им были крайне необходимы, поскольку в конце XV века усовершенствование пушек привело к тому, что вертикальные стены старого образца уже не выполняли своей оборонительной функции. Для защиты от пушек требовались стены с наклоном, земляные валы и разнообразные приспособления, при помощи которых можно было вести успешный оборонительный перекрёстный обстрел. Леонардо создал множество проектов, в том числе новаторский проект крепости с низкими, расположенными кругами тоннелями с амбразурами. Как и почти все его проекты в этой области, он не был осуществлён.
Важнейший из общественных заказов Леонардо был также связан с войной. В 1503 году, возможно, по настоянию Макиавелли, он получил заказ на фреску размером примерно 6 на 15 м с изображением битвы при Ангиари для зала Большого совета в палаццо делла Синьория во Флоренции. В добавление к этой фреске должна была быть изображена битва при Кашине, заказ на которую получил и Микеланджело; оба сюжета — героические победы Флоренции. Этот заказ позволил двум художникам продолжить напряжённое соперничество, начавшееся в 1501 году. Ни одна из фресок не была закончена, поскольку оба художника вскоре уехали из Флоренции: Леонардо — снова в Милан, а Микеланджело — в Рим; подготовительные картоны не сохранились.
Леонардо сделал несколько набросков на сюжет «Мадонна с младенцем и святой Анной». Впервые этот замысел возник во Флоренции; возможно, около 1505 года был создан картон (Лондон, Национальная галерея), а в 1508 году или несколько позже — картина, находящаяся ныне в Лувре. Мадонна сидит на коленях святой Анны и протягивает руки к Младенцу Христу, держащему ягненка; свободные, округлые формы фигур, обрисованные плавными линиями, составляют единую композицию.
На полотне «Иоанн Креститель» (Лувр) изображён человек с нежным улыбающимся лицом, появляющимся из полумрака фона; он обращается к зрителю с пророчеством о пришествии Христа.
В поздней серии рисунков «Потоп» (Виндзор, Королевская библиотека) изображены катаклизмы: огромные массы воды и ураганные ветры превращают деревья и скалы в щепки и песок. В записках содержится много повествований о Потопе, некоторые из них — поэтические, другие — бесстрастно описательные, третьи — научно-исследовательские: в них даётся трактовка таких проблем, как вихревое движение воды в водовороте, его мощность и траектория.
Для Леонардо искусство и исследовательская деятельность были взаимодополняющими аспектами его постоянного стремления наблюдать и фиксировать внешний вид и внутреннее устройство мира. Определённо можно утверждать, что он был первым среди учёных, чьи исследования дополнялись занятиями искусством.
1. Леонардо многое шифровал, чтобы его идеи раскрывались постепенно, по мере того как человечество до них «дозреет». Он писал левой рукой и невероятно мелкими буковками, справа налево, так что текст выглядел как бы в зеркальном отображении. Он говорил загадками, изрекал метафорические пророчества, обожал составлять ребусы. Леонардо не подписывал свои произведения, но на них есть опознавательные знаки. Например, если внимательно вглядываться в картины, можно обнаружить символическую взлетающую птицу. Таких знаков, видимо, немало, поэтому те или иные его сокрытые «детища» вдруг обнаруживаются на известных полотнах, через века. Так, например, было с «Мадонной Бенуа», которую долгое время, в качестве домашней иконы, возили с собой странствующие актёры.
2. Леонардо открыл принцип рассеяния (или сфумато). Предметы на его полотнах не имеют чётких границ: всё, как в жизни, размыто, проникает одно в другое, а значит, дышит, живёт, пробуждает фантазию. Чтобы овладеть этим принципом, Леонардо советовал упражняться: разглядывать возникающие от сырости пятна на стенах, пепел, облака или грязь. Он специально окуривал дымом помещение, где работал, чтобы в клубах отыскивать образы. Благодаря эффекту сфумато появилась мерцающая улыбка Джоконды: в зависимости от фокусировки взгляда зрителю кажется, что героиня картины улыбается то нежно, то как бы зловеще. Второе чудо «Моны Лизы» в том, что она «живая». На протяжении веков её улыбка изменяется, уголки губ поднимаются выше. Точно так же Мастер смешивал знания разных наук, поэтому его изобретения со временем находят всё больше применений. Из трактата о свете и тени происходят начала наук о проникающей силе, колебательном движении, распространении волн. Все его 120 книг рассеялись по свету и постепенно открываются человечеству.
3. Леонардо предпочитал метод аналогии всем другим. Приблизительность аналогии — это преимущество перед точностью силлогизма, когда из двух умозаключений неизбежно следует третье. Зато чем причудливее аналогия, тем дальше простираются выводы из неё. Взять хотя бы знаменитую иллюстрацию мастера, доказывающую пропорциональность человеческого тела. Фигура человека с раскинутыми руками и раздвинутыми ногами вписывается в круг, а с сомкнутыми ногами и приподнятыми руками — в квадрат. Такая «мельница» дала толчок разнообразным выводам. Флорентиец оказался единственным, кто создал проекты церквей, в которых алтарь помещается посередине (символизируя пуп человека), а молящиеся — равномерно вокруг. Этот церковный план в виде октаэдра послужил ещё одному изобретению гения — шариковому подшипнику.
4. Леонардо любил использовать контрапост, создающий иллюзию движения. Все, кто видел его скульптуру гигантского коня в Корте Веккио, невольно меняли свою походку на более раскованную.
5. Леонардо никогда не спешил закончить произведение, ибо неоконченность — обязательное качество жизни. Окончить — значит убить! Медлительность творца была притчей во языцех, он мог сделать два-три мазка и удалиться на много дней из города, например, благоустраивать долины Ломбардии или создавать аппарат для ходьбы по воде. Почти каждое из его значительных произведений — «незавершёнка». У мастера был особый состав, с помощью которого он на готовой картине будто специально делал «окна незаконченности». Видимо, так он оставлял место, куда бы сама жизнь могла вмешаться и что-то подправить…